Hầu hết các tình tiết cũ đều được giữ lại trong cốt truyện Resident Evil 4 Remake, chỉ có điều chuyện tình cảm của Leon vẫn là bế tắc như cũ.
Vốn dĩ một chuyện tình kinh điển anh hùng cứu mỹ nhân sẽ tiếp tục, nhưng công chúa lần này không còn yêu anh hùng như trước, khi mà Capcom đã vẽ ra một cái “friend zone” tổ bố ngay từ đầu.
Cốt truyện Resident Evil 4 Remake diễn ra 6 năm sau thảm họa ở thành phố Raccoon, nó biến Leon từ chỗ là một cảnh sát quèn trở thành đặc nhiệm cấp quốc gia. Anh ta được chính phủ chiêu mộ và huấn luyện đặc biệt, với những nhiệm vụ tuyệt mật với độ nguy hiểm cực cao.
Lần này cũng vậy, Leon tìm đến một ngôi làng hẻo lánh với mục đích giải cứu cho con gái tổng thống – Ashley Graham, cô ta đã bị bắt cóc khi đang trên đường trở về nhà sau tan trường. Nhiệm vụ này có độ khó cực lớn, nhân sự thì chỉ có mỗi Leon và một đặc vụ khác làm nhiệm vụ hỗ trợ là Ingrid Hunnigan, có nghĩa chỉ một mình anh ta phải tự lo liệu mọi thứ.
Leon được 2 cảnh sát địa phương hộ tống tới ngôi làng, nơi được cho là chỗ bọn bắt cóc đang ẩn náu. Viên cảnh sát già cảnh báo với Leon là khu vực này đang xảy ra các vụ mất tích, khi vừa có vài phượt thủ biến mất gần đây. Khi đến gần làng thì người cảnh sát già đi xuống giải quyết nỗi buồn, nhưng ông ta bị thứ gì đó tóm mất khi vừa khuất dạng.
Không thấy viên cảnh sát già trở về, Leon quyết định xuống xe tự điều tra, anh ta tìm đến một căn nhà nằm trơ trọi gần đó, khi đi vào bên trong thì gặp một dân làng đang nấu ăn. Leon cảm thấy có cái gì đó không ổn, khi người này không hề phản ứng lại những gì anh ta nói, chưa kể là phù hiệu dính đầy máu của viên cảnh sát lúc trước đang nằm dưới sàn.
Trong lúc Leon đang phân vân, thì đột nhiên lão già này nhào tới tấn công Leon, với sức mạnh không hề tương xứng với tuổi tác. Không còn cách nào khác, Leon buộc phải đá văng hắn ra ngoài, nhưng điều kì quái hơn là mặc dù bị đá gãy cổ, nhưng sau đó tên này vẫn sống lại. Tiếng động đã kéo rất nhiều dân làng tới, người nào cũng đều hung hăng với vũ khí, Leon buộc phải phá cửa sổ để chạy thoát thân.
Leon chạy tới quảng trường lớn gần đó, nhận ra rất nhiều dân làng đang tụ tập để đốt cái gì đó. Hóa ra kẻ xấu số chính là viên cảnh sát còn lại ở trong xe, khi người này bị buộc lên cọc và thiêu sống tới chết. Đám dân làng gần như cuồng tín và mất hết tính người, chúng phát hiện ra Leon và đuổi anh ta chạy trối chết.
Do không thể chống lại một số lượng quá lớn như vậy, chưa kể kẻ địch còn không hề biết sợ, Leon chỉ còn cách cố gắng chạy thoát thân. Trong lúc đang chưa biết làm sao, thì bất ngờ chuông nhà thờ đổ liên hồi, nó như một tín hiệu truyền tới số dân làng này, biến tất cả bọn chúng trở nên đờ đẫn rồi lần lượt chạy vào nhà thờ, bỏ mặc Leon. Toàn bộ quảng trường thoáng chốc không còn một bóng người, ngoại trừ Leon đứng đó khó hiểu.
Leon nhận được manh mối từ Hunnigan, nói về một đường mòn dẫn ra hồ cách cối xay gió gần đó. Trong cốt truyện Resident Evil 4 Remake thì Hunnigan không trực tiếp tham gia nhiệm vụ giải cứu Ashley, cô ta chỉ hỗ trợ Leon qua điện đàm là chính.
Men theo hướng được chỉ, Leon tìm đến làng chài gần đó, nhưng thay vì là manh mối về Ashley anh ta lại có thu hoạch ngoài ý muốn. Leon tìm thấy một người đàn ông tên là Luis Serra đang bị trói nghiến dưới hầm ngầm. Trong lúc đang cắt dây giải cứu cho anh ta, thì bất ngờ Leon bị tấn công bởi một tên khổng lồ đầy râu ria với sức mạnh khủng khiếp.
Tên này là Bitores Mendez – trưởng làng của chỗ này, hắn đánh ngất Leon rồi sau đó tiêm một thứ giống như kí sinh trùng vào người anh ta. Sau khi tỉnh lại thì Leon cùng với Luis tự giải thoát, đồng thời Luis cũng gợi ý Ashley có thể đang bị giam tại nhà thờ chính, sau đó anh chàng này cũng bỏ đi trước.
Do cánh cổng nhà thờ bị khóa kín bởi một loại cơ quan đặc biệt, nên Leon phải đi tìm kiếm các manh mối trong làng. Khi đang lục lọi căn nhà của Mendes, thì tên này bất ngờ quay trở lại, lão ta dễ dàng tóm lấy Leon và xách lên không như một con gà. Tuy vậy lần này Mendes cũng không giết Leon, lão nhìn thấy cặp mắt của anh ta đã bắt đầu nổi mẩn đỏ và nói nó là món quà từ Chúa.
Trong lúc Mendes đang khống chế Leon, bất ngờ có một loạt đạn từ bên ngoài bắn vào trong, có ai đó đã giải cứu cho anh ta. Mendes mặc dù không bị thương gì, nhưng do đã đạt được mục đích, nên cũng bỏ mặc Leon rồi rời đi.
Leon vòng ra được cái hồ lớn phía sau làng, nhưng khi đang lái ca-nô sang bờ bên kia, thì anh ta bị tấn công bởi một con quái vật khổng lồ có hình dạng giống như cá trê. Con quái vật này có tên là Del Lago, sở dĩ nó có cơ thể khổng lồ như vậy, vì nó là vật thí nghiệm chứ không phải tự nhiên
Vào thời điểm này thì Leon cũng dần nhận ra, sở dĩ dân làng có hành động hung hăng như vậy, là do bọn họ đã bị cấy một thứ giống như trùng vào người, kí sinh trùng đó có tên gọi là Plagas trong cốt truyện Resident Evil 4 Remake. Điều này về sau được Leon tự mình kiểm chứng, khi anh ta phải đối mặt với những con Plagas trưởng thành, phá đầu vật chủ ra ngoài.
Mặc dù Del Lago có kích thước rất lớn, nhưng nó rất ngu ngốc và không gây nhiều nguy hiểm. Leon sử dụng các mũi lao móc trên ca-nô để tiêu diệt con quái vật này, nhưng bản thân anh ta cũng kiệt sức và ngất đi gần 3 tiếng đồng hồ, khi tỉnh lại Leon cảm thấy có gì đó không ổn, khi đột nhiên nôn ra máu không rõ lý do.
Mặc dù vậy thì ngay sau khi tỉnh lại, Leon vẫn tiếp tục thực hiện nhiệm vụ, anh ta nhanh chóng lấy được 2 mảnh chìa khóa giúp mở khóa nhà thờ. Đúng như thông tin từ Luis thì Ashley đang bị giam giữ tại đây, sau một vài hiểu lầm lúc đầu, cuối cùng thì Leon cũng đã giải cứu được con gái tổng thống, nhưng đây mới chỉ là bước đầu mà thôi.
Rất nhiều dân làng bị điều khiển đổ tới nhà thờ, khiến cho Leon phải bảo vệ Ashley chạy trối chết giữ mạng. Tình cờ thế nào bọn họ gặp lại Luis, anh chàng lắm mồm này giúp đỗ Leon cầm chân lũ dân làng, trước khi cùng với họ chạy thoát thành công.
Luis hóa ra lại là một nhà khoa học cũ của Umbrella, tuy vậy thông qua các biểu hiện của cả Leon lẫn Ashley, thì anh ta nói rằng cả hai đều đã bị nhiễm trùng Plagas, tuy vậy nó mới chỉ là triệu chứng khởi đầu, vẫn có thể chữa được nếu đẩy được con kí sinh trùng này ra ngoài. Leon quyết định tin lời Luis, anh chàng này sau đó rời đi và bảo sẽ liên lạc với hai người bọn họ sau.
Hóa ra Luis quen biết với Ada, thậm chí anh ta còn có mối làm ăn với cô ta, khi Ada sẽ giúp Luis thoát thân, đổi lại là một món hàng dường như liên quan tới mấy con Plagas. Về phần Leon và Ashley, xui xẻo cho họ là kế hoạch ban đầu cho trực thăng đến giải cứu không thể thực hiện được, vì thời tiết đột ngột chuyển xấu khiến cho trực thăng không thể tiếp cận.
Leon quyết định tìm đường khác để ra khỏi làng, xui xẻo cho họ lại bị lão khổng lồ Mendes tóm được. Lần này thì không còn đường nào để chạy trốn nữa, Leon bắt buộc phải chiến đấu với Mendes. Hóa ra lão trưởng làng này cũng có trùng Plagas trong người, khiến cho hắn hóa thành một con quái vật rất kinh dị, với nửa thân trên như một con rết.
Tuy vậy Leon vẫn có thể hạ gục Mendes khi dụ kẻ địch vào một ngôi nhà đang cháy, cả hai người sau đó an toàn thoát nạn. Bọn họ bắt gặp một lâu đài khổng lồ, cùng lúc đó là tín hiệu liên lạc của Luis, nói về điểm hẹn mới bên trong lâu đài và cách thức để chữa trùng Plagas cho Ashley lẫn Leon.
Lâu đài này giống như một kiến trúc từ thời trung cổ, nó là sở hữu của dòng họ Salazar, một gia tộc quyền quý thứ thiệt tại vùng đất này. Khác với đám dân làng phía ngoài, những kẻ canh giữ lâu đài ăn mặc giống như các thầy tu thời trung cổ, với vũ khí tương tự như vậy, kể cả là mấy cái xe bắn đá.
Leon và Ashley chạy được vào bên trong đại sảnh và chạm mặt với chủ của nơi này, Ramon Salazar – hậu duệ của người xây dựng nên lâu đài, cũng như có dính líu tới trùng Plagas như đám dân làng bên ngoài. Ramon là một gã lùn với khuôn mặt giống như đã 40 tuổi, nhưng thực tế hắn chỉ mới trên 20, tên quý tộc này nói chuyện vô cùng nhã nhặn, che dấu bên trong bản chất vô cùng bệnh hoạn.
Ramon nói rằng Leon hãy để Ashley lại, vì vốn dĩ cô ta đã là người của bọn chúng rồi, dĩ nhiên Leon không đồng ý, tuy vậy Ramon cũng chẳng mặn mà lắm việc cản hai người này, mà rời đi cùng với hai tên cận vệ và cho lính của mình giải quyết bọn họ.
Vượt qua đám lính của Ramon, hai người thoát ra khỏi đại sảnh và đi sâu vào khu vực bên trong. Đúng lúc này thì bất ngờ Ashley đổ gục xuống bất tỉnh tạm thời, cơ thể sau đó như bị ai đó điều khiển, cô ta đẩy Leon ra ngoài và nói anh ta nên tự lo cho mình thì hơn.
Đây là triệu chứng cho thấy trùng Plaga trong cơ thể Ashley đã phát triển tới giai đoạn thành niên, nó sẽ bắt đầu bám vào hệ thần kinh trung ương, cũng như khiến cho vật chủ chịu sự kiểm soát từ con Plaga chủ. Ashley dưới sự điều khiển lao vào tấn công Lion nhưng không thành, nhưng việc này cũng khiến cho bọn họ bị tách nhau ra, vì Ashley khi tỉnh lại đã hoang mang bỏ chạy mất.
Leon không còn cách nào khác đành phải đi sang phía bên kia lâu đài tìm Ashley, khi đang loay hoay mở cửa, bất ngờ anh ta bị súng dí vào đầu từ phía sau bởi một giọng nói rất quen. Cả hai người biểu diễn võ thuật một lúc, trước khi Leon kề dao vào cổ đối phương như một lời chào hỏi sau 6 năm cách biệt, dĩ nhiên ai cũng đoán được đó là Ada, cô ta cũng là người “bí ẩn” cứu Leon lúc trước khỏi Mendes.
Ada cũng nói Leon nên bỏ Ashley, vì cơ bản cô ta đã không còn có thể cứu được nữa, nhưng Leon nói thẳng là mình không thể làm như vậy được, sau cùng hai người này lại tiếp tục đường ai nấy đi. Leon tìm thấy Ashley ở căn phòng gần vườn hoa lâu đài, lúc này Ashley đang sợ hãi vì những biến đổi của bản thân, cũng như lo lắn mình có thể làm Leon bị thương nếu mất kiểm soát.
Tuy vậy Leon rất kiên quyết nhắc lại việc sẽ đưa Ashley ra khỏi đây an toàn, cũng như cho cô ta xem việc mình cũng bị nhiễm, cuối cùng cả hai nhất trí tiếp tục lên đường. Lúc này có điện đàm của Luis, đáng lý bọn họ sẽ gặp nhau tại đây, nhưng có vẻ như Luis đã gặp chuyện gì đó, nên bất đắc dĩ Leon đành phải đi giải cứu anh ta.
Điểm hẹn mới với Luis nằm ở đại sảnh phía sau phòng khiêu vũ của lâu đài, trên đường mở các cơ quan đi tới chỗ này, thì Leon bất ngờ dính bẫy của đám lính Raymon, khiến cho anh ta và Ashley bị tách nhau ra. Tuy vậy lần này Ashley quyết định không bỏ trốn nữa, mà phải tự mình tìm cách giải cứu cho Leon. Cô ta lần mò xuống tầng hầm, nơi có cất giấu gia duy của gia tộc Salazar và dùng nó để mở cơ quan dẫn tới nơi Leon đang mắc kẹt.
Con đường của Ashley thậm chí còn rất nguy hiểm, khi bị những bộ giáp có chứa trùng Plaga đuổi sát phía sau, còn bản thân thì chả có vũ khi gì, nhưng cuối cùng cô con gái tổng thống cũng thành công. Tuy vậy trong lúc Leon đang mở khóa, thì tên cận vệ của Ramon Salazar đã tiếp cận và tóm lấy Ashley, mang cô ta đi trước sự bất lực của anh.
Về phần Ada thì cô nàng này cũng đang ở phía sân trước lâu đài, Ada làm việc cho một kẻ nào đó nhăm nhe muốn chiếm lấy trùng Plaga, tình cờ cô ta thấy Ashley đang bị mang đi, nên tiện thể báo lại cho Leon qua điện đàm luôn.
Lần theo hướng chỉ của Ada, cuối cùng Leon cũng bắt kịp Ashley, nhưng lúc này cô ta đã bị ép uống một thứ chất lỏng đen ngòm, nó giống như chất xúc tác khiến cho quá trình xâm chiếm của Plaga diễn ra nhanh hơn. Leon bị tên cận vệ của Salazar khống chế chẳng thể làm được gì, đã thế còn bị hắn ném xuống hố vứt xác, may mắn là anh ta vẫn còn kịp xoay sở để đáp đất an toàn.
Về thứ chất lỏng mà Ashley bị ép uống, thì theo như các ghi chép trong cốt truyện Resident Evil 4 Remake, thì dường như đây là một loại dung dịch kết hợp giữa tế bào côn trùng và những con Plaga. Khi nó được cấy vào buồng trứng của phụ nữ, sẽ khiến bọn họ mang thai và sản sinh ra một loại quái vật mới, kết hợp giữa hai DNA của người lẫn công trùng.
Thứ tởm lợm này được gọi là Novistador, những con côn trùng có khả năng ẩn thân vào môi trường. Riêng hai cận vệ của Salazar là dạng đặc biệt có tên Verdugo (tiếng Tây Ban Nha là Đao Phủ), với lớp vỏ cứng của côn trùng, đuôi dài nhưng lại đứng được bằng hai chân.
Hóa ra tầng ngầm của lâu đài là nơi giam giữ các vật thí nghiệm của Salazar, Leon may mắn tìm được một thang máy còn hoạt động, nhưng trước đó anh ta bị một con Verdugo tìm được và buộc phải chiến đấu với nó. Nhờ vào các bình khí lạnh xung quanh chỗ này, Leon đã cầm chân được Verdugo và chạy thoát thành công vào thang máy.
Lúc này Leon bắt đầu thấy những ảo giác, về một người đàn ông mặc áo choàng, trên tay là cây gậy nhung nhúc những con Plaga. Hắn có vẻ như là người cầm đầu tại đây, một tên lợi dụng tín ngưỡng và tự cho mình là sứ giả của “Chúa”, lấy tên là giáo phái Los Iluminados. Sau cùng tên này ra lệnh cho thuộc hạ đi tìm bắt Leon, nhưng lạ nhất là người đó lại sử dụng một con dao quân dụng – hệt như cái mà Leon đang dùng.
Trùng Plaga trong người Leon bị kích thích, gần như khiến anh ta bất tỉnh, nhưng chàng hiệp sĩ đã xuất hiện và bất ngờ chưa đó lại là Luis. Bằng một cách nào đó Luis lại có được huyết thanh ức chế Plaga, tuy không thể loại trừ nó hoàn toàn, nhưng ít nhất là giữ cho vật chủ tạm ổn định.
Mặc dù vẫn chưa tin tưởng vì Luis là cựu nhân viên Umbrella, nhưng Leon cũng không còn cách nào khách, buộc phải đi cùng anh chàng lắm mồm đó để giải cứu Ashley.
Thang máy hóa ra lại đưa Leon tới một khu hầm mỏ cực rộng, nơi có rất nhiều dân làng đang khai thác thứ gì đó. Tại đây Luis mới tiết lộ rằng trùng Plaga vốn là hóa thạch, vô tình được tìm thấy và bị lũ dị giáo Los Iluminados lợi dụng.
Anh ta cũng thú nhận mình lúc trước từng làm việc cho Los Iluminados, nhưng khi nhận ra các nghiên cứu của bản thân bị lợi dụng và gián tiếp khiến rất nhiều người bỏ mạng, Luis cảm thấy tội lỗi nên quyết định phải làm gì đó, việc giúp đỡ Leon và Ashley cũng là do như vậy.
Mọi thứ diễn ra tốt đẹp khi Leon cùng với Luis tìm được tới thang máy dẫn lên mặt đất, nhưng trước khi bọn họ kịp ăn mừng, thì Luis đã bị một lưỡi dao đâm từ phía sau và gục xuống ngay lập tức. Kẻ ra tay trớ trêu tay chính là thiếu tá Jack Krauser, cũng là một đặc vụ và huấn luyện viên cũ của Leon lúc trước.
Jack đổ lỗi cho chính phủ về sự cố trong một nhiệm vụ tuyệt mật, khiến cho đội của ông ta bị tiêu diệt, Jack cũng chính là người bắt cóc Ashley và giờ đây thách đấu Leon. Cả hai có một trận đấu dao nhưng Leon lại không thể thắng được Jack, đúng lúc này Luis vẫn cố chút hơi tàn bắn yểm trợ, buộc Jack phải thoái lui nhưng vẫn khinh bỉ sự yếu đuối của Leon.
Trước đó thì Jack Krauser cũng đã lấy mẫu hóa thạch Plaga gốc từ trong người Luis, đây có vẻ như là món hàng mà anh ta muốn giao dịch với Ada. Trong cơ hấp hối, Luis đưa lại cho Leon liều huyết thanh cuối cùng của mình, cũng như chìa khóa phòng thí nghiệm, nơi đó có thiết bị có thể tẩy ấu trùng Plaga trong cơ thể mà không cần giải phẫu. Cuối cùng anh chàng lắm mồm này cũng trút hơi thở cuối cùng, coi như đã phần nào chuộc lỗi.
Lúc này lại có điện đàm từ Ada, cô ta thông báo vị trí của Ashley là tại tháp đồng hồ, cũng như nói Leon nên khẩn trương trước khi quá muộn. Sau rất nhiều vất vả khổ sở, Leon cũng tóm được Ramon Salazar, nhưng đáng tiếc Ashley đã bị Jack Krauser mang về cho đức ngài Saddler – kẻ cầm đầu Los Iluminados trong trong cốt truyện Resident Evil 4 Remake, cũng chính là gã đàn ông mà Leon thấy trong ảo ảnh.
Leon điên tiết trước việc Ramon liên tục nói nhảm, nên bắn xối xả vào người tên lùn, nhưng cũng giống như bọn quái vật trên đảo, Ramon Salazar đột biến thành một con quái vật – có hình dạng gần giống đám Novistador. Mặc dù con quái này biết bay, nhưng nó vẫn bị Leon bắn hạ, gã lùn cuối cùng cũng chết theo cách thảm hại nhất.
Leon đuổi theo Jack Krauser nhưng không kịp khi hắn đã chở Ashley theo đường biển trốn mất, may mắn cho anh ta là lại có một cái ca-nô bị bỏ lại, càng tình cờ hơn khi người giữ chìa khóa cũng xuất hiện luôn đó là Ada.
Trên đường đi hai người này có dịp tâm sự cùng nhau, Leon mặc dù tỏ vẻ ngầu nhưng bị Ada chặn họng luôn, khi cô ta nói anh ta vốn không thay đổi sau thảm họa ở thành phố Raccoon. Về phần Leon thì hỏi móc Ada là liệu cô ta cũng thay đổi, hay chỉ đang lợi dụng anh giống như cái cách đã làm 6 năm trước.
Tất nhiên Ada vẫn như cũ, không trả lời câu hỏi này và nhanh chóng biến mất trước khi Leon kịp nhận ra. Nhưng điều khiến Leon bất ngờ còn rất nhiều, vì cái hòn đảo mà anh ta tới, đã biến thành một căn cứ quân sự khổng lồ. Jack Krauser bằng kinh nghiệm của mình, đã huấn luyện của đám lính đánh thuê cảm tử nhiễm Plaga, bọc vũ khí kín mít chỗ này.
Leon tìm thấy Ashley đang bị giữ ở khu vực phòng thí nghiệm, chỗ này là nơi đám khoa học gia được Los Iluminados thuê về, thực hiện các thử nghiệm vô nhân đạo trên cơ thể người. Thành quả lớn nhất của chúng là tạo ra một sinh vật có tên là Regenerador, con quái vật này là là cấu tạo của rất nhiều trùng Plaga trong cùng một cơ thể, nhằm tăng tối đa khả năng trao đổi chất.
Kết quả là chúng ta có một con quái vật với khả năng tái tạo vô địch, đúng như tên gọi của nó Regenerador gần như bất tử trước súng đạn. Kể cả là bị xuyên qua, bị dập nát hay thậm chí là nát cả đầu lẫn tứ chi, thì Regenerador vẫn có thể tái tạo và mọc lại các phần cơ thể như bình thường.
Cách duy nhất để giết Regenerador đó là thổi bay toàn bộ số trùng Plaga cùng một lúc, hoặc dùng kính ngắm tầm nhiệt chỉ rõ vị trí từng con nhằm tiêu diệt. Leon đã có một phen khốn khổ với đám Regenerador, trước khi tìm được đến nơi Ashley đang bị giam.
Có vẻ như bọn bắt cóc không sợ Ashley có thể bỏ trốn, vì trong cơ thể cô ta đang có một con Plaga sắp trưởng thành. Khi Leon tìm thấy Ashley thì các dấu hiệu đã rõ ràng và nguy cấp hơn rất nhiều, anh ta đành phải tiêm nốt liều huyết thanh của Luis, nhằm kéo dài thời gian cho tới khi đến được phòng thí nghiệm. Không còn thời gian để phung phí nữa, cho nên Leon cùng Ashley phải đi vòng qua đường cống ngầm phía sau phòng thí nghiệm.
Bọn họ đến được phần sân kế bên thang máy chính, tuy vậy nó lại không có cửa thông. Trong lúc đang chưa biết phải làm sao thì Ashley phát hiện ra một chiếc xe phá công trình (Wrecking ball), cô ta leo lên và điều khiển nó trước sự ngỡ ngàng của Leon. Cả hai phối hợp với nhau rất ăn ý và tới được thang máy chủ, giờ chỉ còn một bước ngắn nữa để thoát thân mà thôi.
Nhưng lần này kẻ ngáng đường bọn họ chính là trùm cuối Osmund Saddler, gã rất dễ dàng khống chế cả 2 nhờ sức mạnh của con Plaga chủ trong người. Mục đích của Saddler rất dễ hiểu, đó là dùng cấy Plaga lên toàn bộ nhân loại trên trái đất, với bề ngoài là khiến con người cùng chung một suy nghĩ, không còn xung đột cũng như không còn chiến tranh nữa, tất cả cùng hướng tới lý tưởng chung.
Dĩ nhiên thực tế là Osmund Saddler chỉ là một thằng điên khác muốn thống trị thế giới, bất kì ai bị cấy Plaga sẽ không thể làm trái ý hắn, đồng nghĩa là những tên nô lệ phục vụ vô điều kiện cho Saddler. Trái với những lần trước thì hiện tại Saddler muốn giết Leon luôn, hắn ta điều khiển Ashley dùng chính súng của anh để thực, hiện, nhưng may mắn cho Leon là cô ta vẫn còn giữ được một chút lý trí, để bắn chệch 2 viên đầu tiên, cũng như khẩu súng hết đạn vừa kịp lúc.
Dường như bị mất hứng với màn trình diễn chưa tới này, Saddler tạm tha cho Leon và bắt Ashley đi mất, hắn tự tin tuyệt đối vào khả năng của Plaga, chắc chắn rằng kể cả có còn sống thì Leon cũng chẳng làm gì được.
Leon đuổi theo Saddler tới một khu vực nhà hoang đổ nát, nơi đây lại là chiến trường mà Jack Krauser tạo ra, với mục đích tái đấu với anh ta. Lần này thì Leon đã có cơ hội chiến thắng, vì cả hai đã không đánh dao nữa mà chơi cả súng lẫn bom mìn.
Jack có địa lợi khi gài bẫy đầy khắp khu vực này, nhưng Leon vẫn có thể vượt qua và dồn ông ta tới đấu trường chính. Tại đây Jack cuối cùng cũng lộ mặt thật, khi đột biến hai cánh tay thành một con quái vật, bản thân Jack cũng đã tiêm Plaga vào người, để có được sức mạnh tối thượng mà mình hằng mong muốn.
Tuy vậy thì kể cả có biến hai cánh tay thành dao, thì bạn cũng không thể thắng được súng, Jack bị Leon đánh bại. Trong cơ hấp hối ông ta khen ngợi học trò cũ và đưa cho anh ta con dao của mình, đồng thời ra lệnh cho Leon tung đòn kết liễu cuối cùng. Một phần nào đó Jack đã hoàn thành mục đích sống cho bản thân, đó là tận hưởng sức mạnh mà mình hằng mong muốn, cũng như được chết trên chiến trường.
Leon tiếp tục tìm cách đi sâu vào căn cứ của Saddler bên trong đảo, nhưng anh ta không thể vượt qua được pháo đài trước mặt, khi nó được trang bị toàn vũ khí hạng nặng.
Đúng lúc này thì trợ giúp của Hunnigan đến, cô ta đã xoay sở gửi được một chiếc trực thăng chiến đấu tới đảo bất chấp thời tiết xấu, anh chàng phi công có tên là Mike đã quét sạch đám lính cùng lô cốt, để giúp Leon vượt qua pháo đài dễ dàng.
Với sự có mặt của Mike, Leon đi một mạch mà không gặp trở ngại gì, có điều Mike đã quá chủ quan khi bay thấp nhằm đón Leon, dẫn tới việc anh ta bị một đám Novistador bám lên máy bay và giết chết, trợ giúp xuất hiện không tới nửa tiếng đã bị tiêu diệt.
Ít nhất sự hi sinh của Mike cũng giúp Leon đến được chỗ Saddler, nhưng với sức mạnh điều khiển Plaga, gã trùm cuối chẳng chút khó khăn gì để khống chế anh ta. Lần này Saddler trực tiếp kích thích Plaga trong cơ thể hai người phát triển, để chiếm hữu bọn họ hoàn toàn. Và như một thói quen, trong các thời khắc Leon khó khăn nhấn Ada lại xuất hiện, cô ta bắn cầm chân Saddler tạo cơ hội cho Leon bế Ashley bỏ chạy.
Mặc dù gần như bất tỉnh và bị loạn trí vì ảo giác liên tục, Leon vẫn có thể lết tới phòng thí nghiệm của Luis, dùng cái máy chiếu xạ nhằm cắt đứt con Plaga trong người Ashley trước khi gục xuống. Tới lúc tỉnh lại thì anh ta cảm thấy mình hoàn toàn khỏe khoắn, Ashley cũng đã là người sử dụng máy để chữa cho Leon, giờ thì chỉ còn một mục tiêu cuối cùng – đó là đánh bại Osmund Saddler mà thôi.
Saddler đã bắt Adam để dụ Leon ra mặt, điều này chỉ tổ khiến mọi thứ phản tác dụng, vì Leon dễ dàng giải cứu cho Ada và hai người hợp sức với nhau để chống lại Saddler. Không còn cách nào khác, tên trùm cuối đã tự biến hình thành một con quái vật mới, lấy phôi Plaga làm lõi và mọc ra bốn chân như một con nhện khổng lồ.
Tuy vậy Leon và Ada đã cùng phối hợp nhau, để đánh cho Saddler tơi bời hoa lá. Trong những thời khắc cuối cùng, gã trùm cuối đã cố gắng bấu víu bằng cách tỏa chân hút mấy các phôi Plaga xung quanh, nhưng Ada đã trực tiếp ném một khẩu súng phóng lựu xuống Ada, để kết thúc Saddler một lần và mãi mãi.
Ada lấy lại phôi chứa Plaga từ Leon, như một phần thỏa thuận trước đây của cô ta với Luis. Vừa kịp lúc này máy bay đón Ada cũng xuất hiện, cô ta ngỏ ý mời Leon đi cùng luôn nhưng anh ta từ chối. Mặc dù có hơi thất vọng nhưng Ada vẫn ném lại cho Leon một chiếc chìa khóa, đồng thời bảo anh ta nên thoát khỏi đảo trước khi nó nổ tung.
Sau cái chết của Saddler, con Plaga chủ cũng bị tiêu diệt, nó kéo theo tất cả những con Plaga khác dưới quyền bị ảnh hưởng và chết đi từ từ. Việc này làm cho hệ thống vận hành đảo bị ảnh hưởng, giờ đây nó đang nổ tung ra từng mảnh. Leon cùng với Ashley chạy theo đường ngầm bên dưới, vừa vặn ra tìm được chiếc ca-nô nước mà Ada dùng để lên đảo lúc trước, anh ta sử dụng chìa khóa lúc nãy đi luôn.
Sau một màn trình diễn tổ lái rất ảo diệu, cuối cùng cả hai cũng thoát được khỏi địa ngục. Lúc này trời cũng vừa sáng, Ashley ngỏ ý bảo Leon trở về làm cận vệ của mình nhưng anh ta từ chối, vì Ashley giờ đây có thể tự lo cho bản thân được rồi. Cả hai sau đó đi ca-nô trở về nhà, rất tiếc là màn thả thính huyền thoại ở bản cũ không còn.
Về phần Ada thì người thuê cô ta hóa ra lại là Albert Wesker, hắn có một kế hoạch riêng cho trùng Plaga, một kế hoạch thay đổi thế giới mà sẽ có hàng triệu, thậm chí là hàng tỉ người phải chết.
Ada sau nghe xong cái kế hoạch điên rồ của Wesker, thì ép phi công đổi hướng bay, có vẻ như cô ta sẽ không đưa cái hóa thạch Plaga cho Wesker nữa. Lúc này thì Leon và Ashley cũng đang lướt ca-nô ngay bên dưới, 3 người này đi ngược hướng với nhau, khép lại cơn ác mộng trong cốt truyện Resident Evil 4 Remake.